Palazzo Santi è ubicato nel cuore del centro storico di Cascia, sulla scalinata che conduce alla Basilica di Santa Rita. Prima di divenire parte del Circuito Museale Urbano, insieme alla Chiesa di Sant’Antonio Abate, nella parte bassa della città, fu antica dimora della famiglia di cui porta il nome. Danneggiato dal terremoto del 1599, è stato ristrutturato e in parte ricostruito tra il 1600 e il 1601 ad opera di Pierluigi Santi, uno dei membri più influenti della famiglia. Dal 1704 AL 1738 divenne sede dei frati Cappuccini di Santa Chiara, i quali operarono delle modifiche all’edificio inserendo all’interno dello stesso complesso una piccola Chiesa dedicata a Sant’Emidio.         

Palazzo Santi, cui si accede da un maestoso portale in bugnato è sede del Museo Civico dal 1997. Ospita al suo interno una ricca dotazione di reperti archeologici, molti dei quali risalgono all’VIII sec. a.C., ed altre preziose opere d’arte: stemmi di papi, podestà e cavalieri, disposti lungo tutto il percorso museale testimoniano il prestigio di Cascia anche nel tardo Medioevo. Le opere del Museo provengono in parte dal territorio circostante ed in parte da chiese e conventi di cui è ricca la zona.       

I preziosi ritrovamenti, uniti alla collezione lasciata in eredità dalla famiglia Frenfanelli, costituiscono il nucleo fondamentale del patrimonio artistico presente all’interno del Palazzo; gran parte di queste opere sono visibili all’interno della “Sala Poli”, allestita in onore del Cardinale Fausto Poli. Originario di Usigni, al tempo piccolo borgo di Cascia e grande estimatore d’arte, fu personaggio di notevole importanza per il territorio d’origine. Stretto collaboratore di Papa Urbano VIII, insieme sostennero la causa di Beatificazione di Rita.          

Il Museo è articolato in numerose sezioni. Quella archeologica ospita i reperti della tomba di Maltignano, un piccolo borgo nei pressi di Cascia, ove durante i lavori per la costruzione di una strada fu casualmente rinvenuta una tomba a camera ancora ben visibile. Al suo interno furono trovati numerosi oggetti facenti parte del corredo funerario, esposti prima nel Museo Archeologico di Perugia e successivamente nel Museo Civico di Cascia.   Questa sezione ospita anche i reperti provenienti dagli scavi di Villa San Silvestro, piccolo borgo rurale dell’Altopiano di Chiavano. Qui sono esposti, con un moderno allestimento, resti di vita quotidiana, frammenti architettonici di due templi e di un foro di epoca romana, realizzato nei primi decenni del III secolo a.C., rinvenuti nel sito della piccola frazione di Cascia che testimoniano la fervente attività produttiva, commerciale ed amministrativa che si svolgeva nel forum .

Un’ulteriore sezione del Museo è dedicata alle statue lignee che vanno dal XI al XVI secolo d.C. di eccezionale interesse culturale, attestanti l’importanza del patrimonio dell’arte religiosa nelle terre umbre in epoca medievale. Ne è un esempio la Madonna con il Bambino, realizzata da uno scultore umbro della metà del XIII secolo e rinvenuta nella chiesa di San Fortunato nel borgo di Poggioprimocaso, a pochi chilometri da Cascia. Tra le altre, di notevole rilevanza, la statua di San Bernardino da Siena, rinvenuta nella Chiesa di San Francesco di Cascia e la statua di San Sebastiano proveniente dalla Chiesa di Sant’Agostino. Da poco trasferito dalla Chiesa di Sant’Antonio Abate, il gruppo scultoreo che raffigura l’Arcangelo Raffaele con Tobiolo, realizzato probabilmente da Domenico Indivini nel XV secolo in legno dipinto e dorato.

L’ultima sezione del Museo è dedicata alla pinacoteca che ospita una vasta gamma di opere di notevole importanza,  provenienti da Cascia e dal territorio circostante.  Di maestosa bellezza, tra le altre, la tela raffigurante la Madonna con il Bambino in gloria fra angeli musicanti. L’opera, del 1590, attribuita a Virgilio Nucci, su commissione di Serafino Frenfanelli, era conservata nel convento di Sant’Agostino. Di rilevanza è la tela con I Santi Giuseppe, Vincenzo Ferrer e Antonio Abate, proveniente dalla Chiesa di San Biagio, nel piccolo borgo di Santa Trinita, a pochi chilometri da Cascia. Il dipinto appartiene all’attività tarda di Domenico Corvi (1721-1803), pittore di grande importanza nel secondo Settecento romano. È possibile, inoltre, ammirare il Cristo crocifisso tra la Vergine, San Giovanni e Santo Stefano. La pala d’altare del XVII secolo è stata rinvenuta nella Chiesa di Colle Santo Stefano, piccolo borgo a pochi chilometri da Cascia, forse attribuibile a Lazzaro Baldi, nativo di Pistoia e allievo di Pietro da Cortona, che insieme a Bernini e Borromini fu fra i massimi protagonisti del barocco romano.